中藥發(fā)酵制藥技術(shù)是在繼承中藥炮制學(xué)發(fā)酵法的基礎(chǔ)上,吸取了微生態(tài)學(xué)研究成果,結(jié)合現(xiàn)代生物工程的發(fā)酵技術(shù)而形成的高科技中藥制藥新技術(shù),是從中藥(天然藥物) 制藥方面尋找藥物的新療效。傳統(tǒng)的中藥發(fā)酵多是在天然的條件下進(jìn)行的,而現(xiàn)在的中藥發(fā)酵制藥技術(shù)是在充分吸收了近代微生態(tài)學(xué)、生物工程學(xué)的研究成果而逐漸形成的。其先進(jìn)發(fā)酵工藝特點(diǎn)是:以優(yōu)選的有益菌群中的一種或幾種、一株或幾株益生菌作為菌種,加入中藥提取液中,再按照現(xiàn)代發(fā)酵工藝制成產(chǎn)品,它是一種含有中藥活性成分、菌體及其代謝產(chǎn)物的全組分發(fā)酵液的新型中藥發(fā)酵加工制劑。

一、微生物發(fā)酵中藥的應(yīng)用歷史

早在千余年前,我國已開始用發(fā)酵方法制藥,直到現(xiàn)在臨床仍在應(yīng)用的發(fā)酵(制品) 中藥有六神曲、半夏曲、淡豆豉、豆黃等,其工藝均為固體發(fā)酵。

1、微生物發(fā)酵中藥中所應(yīng)用到的很多微生物是藥用真菌或者含有真菌的混合菌群，其中藥用真菌很多本身作為中藥來應(yīng)用。因此一定意義上講，中藥與微生物，特別是與一些藥用真菌具有密切的聯(lián)系。

早在東漢年間《神龍本草經(jīng)》中，就有靈芝、茯苓、豬苓、雷丸等藥用真菌分別列項論述，這些藥物至今沿用不衰。

2、微生物發(fā)酵中藥應(yīng)用歷史悠久，也是傳統(tǒng)中藥加工炮制的重要方法之一，一般主要是起到中藥復(fù)合炮制的作用。而且很多發(fā)酵之后的藥物在臨床應(yīng)用上取得了較好效果。

微生物發(fā)酵中藥在中醫(yī)藥應(yīng)用中得到了很大的體現(xiàn)。如片仔癀的主要成分是三七的微生物發(fā)酵物；神曲由面粉、赤小豆、苦杏仁、鮮青蒿、鮮蒼耳、鮮辣蓼按一定比例混勻后經(jīng)發(fā)酵而成的曲劑。

3、某些傳統(tǒng)的微生物制劑一直使用至今，其中以不同中藥作為輔料，采用微生物處理后自身成為發(fā)酵物組成的一部分，如半夏炮制，神曲制備等。同時隨著歷史的發(fā)展，微生物發(fā)酵中藥的應(yīng)用也在不斷變化。

半夏在整個炮制過程中使用到了一些中藥，最終形成具有一定功效的以半夏為主要組成部分的中藥炮制品。半夏至漢代始用湯洗去毒，即為炮制品。南北朝時增加生姜制、熱湯洗、白芥子末制、頭醋制等炮制品。唐代增加姜汁制，宋代增加麩炒、熱灑炒、酸漿浸、米醋炒浸、生姜甘草桑白皮制、豬苓制、白礬制、蘿卜制、姜礬牙皂制和半夏曲。金之時期，增加米泔浸、香油炒、菜油拌炒。明代增加鹽水洗、面炒醋制、杏仁炒。清代增加巴豆制、活生姜制、豬膽汁炒、皂莢白礬姜汁竹瀝制，有仙半夏和法半夏。由此可見，半夏的炮制方法繁多，而且種類各異，如仙半夏、半夏曲等，已經(jīng)成為含半夏的一個復(fù)方

二、微生物發(fā)酵中藥的研究現(xiàn)狀　

中藥發(fā)酵研究開始于80 年代,但僅是對真菌類自身發(fā)酵的研究,如靈芝菌絲體、冬蟲夏草菌絲體、槐耳發(fā)酵等,大都是單一發(fā)酵。雖有報道加入中藥,但也僅是將中藥當(dāng)做菌絲體發(fā)酵的菌質(zhì),同時研究發(fā)現(xiàn),含有中藥的菌質(zhì)對原發(fā)酵物的功效有影響,只是未見深入研究。目前,已有學(xué)者呼吁中藥發(fā)酵制藥可按新藥審批辦法規(guī)定開發(fā)新藥。同時也開展了另一項研究,即生物轉(zhuǎn)化,我們認(rèn)為它與中藥發(fā)酵是密不可分的

1、利用中藥為培養(yǎng)基的組成部分，構(gòu)建藥性菌質(zhì)，比較發(fā)酵前后中藥相關(guān)成分的變化，為中藥與藥用真菌的結(jié)合尋找突破點(diǎn)，并開發(fā)具有良好功效的藥物。

A、固體發(fā)酵：以黃芪為藥性基質(zhì)，黃芪占培養(yǎng)基組成10-20%，加入其他營養(yǎng)物質(zhì)，研究動態(tài)過程中多糖、皂苷、蛋白質(zhì)的變化，結(jié)果表明靈芝和黃芪發(fā)酵組合是可行的。南京中醫(yī)藥大學(xué)的莊毅教授做了這方面的大量研究，兵取得了較多成果。

B、液體發(fā)酵：三株口服液等。

2、利用微生物轉(zhuǎn)化中藥活性成分

微生物轉(zhuǎn)化的本質(zhì)是利用微生物生長代謝過程中產(chǎn)生的酶對特定底物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾的化學(xué)反應(yīng)，與化學(xué)反應(yīng)相比，它具有區(qū)域和立體選擇性強(qiáng)、反應(yīng)條件溫和、操作簡單、成本較低、公害少等優(yōu)點(diǎn)，同時能完成一些化學(xué)方法難以實(shí)現(xiàn)的反應(yīng)。同時由于微生物種類繁多，繁殖快等特點(diǎn)，所以微生物轉(zhuǎn)化常被用來對天然產(chǎn)物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行修飾，從而獲得一些結(jié)構(gòu)更合理或活性更好的先導(dǎo)化合物。另外，微生物在代謝過程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進(jìn)入培養(yǎng)基，這些酶有的可以將藥物成分分解轉(zhuǎn)化，形成新的化合物。

3、發(fā)酵產(chǎn)物與天然產(chǎn)物成分以及藥效的研究，其中主要包括藥用真菌深層發(fā)酵提取物的藥理實(shí)驗研究。

3.1發(fā)酵產(chǎn)物與天然產(chǎn)物成分以及藥效的研究。

3.2 藥用真菌深層發(fā)酵提取物的藥理實(shí)驗研究。

發(fā)酵蟲草與天然蟲草沒有明顯差異，表明利用蟲草菌絲體來代替蟲草是可行的。

雷丸茵發(fā)酵方法所獲得的雷丸蛋白酶與天然雷丸蛋白酶之間沒有明顯差別。

分光光度法對野生蛹蟲草與培植蛹蟲草清除·0H自由基的作用進(jìn)行對比。結(jié)果表明植蛹蟲草完全可以取代野生蛹蟲草在抗衰老領(lǐng)域發(fā)揮作用，更應(yīng)當(dāng)成為發(fā)展的重點(diǎn)。

竹黃菌的深層發(fā)酵提取物抗菌實(shí)驗。竹黃菌發(fā)酵液中具有天然抗菌活性物質(zhì)，且杭菌作用明顯，有較廣的抗菌譜。

中藥對靈芝菌液體發(fā)酵過程中生物量的影響以及其發(fā)酵液對慢性支氣管炎的療效。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，單純靈芝發(fā)酵液就具有止咳、祛痰作用，對慢性支氣管炎有較好的療效，而其與中藥混合發(fā)酵液在部分指標(biāo)上優(yōu)于CLFB。

4、中藥提取液對微生物特別是藥用真菌生長的影響

目前研究了一些中藥對靈芝菌絲體的生長影響。

主要指標(biāo)是：(生物量)及代謝產(chǎn)物(胞外多糖)的影響。

5、腸道菌群對中藥的影響

傳統(tǒng)中草藥的使用，絕大多數(shù)以口服吸收而發(fā)揮作用，藥物中的有效成分在進(jìn)入腸道之后不可避免地與腸道菌群發(fā)生關(guān)聯(lián)，某些成分經(jīng)相應(yīng)細(xì)菌的作用發(fā)生代謝轉(zhuǎn)化后被吸收，較小部分的成分則以原形物直接被吸收。在肝臟解毒后經(jīng)膽汁排泄，與腸道菌群接觸發(fā)生結(jié)合、裂解等代謝轉(zhuǎn)化再次被吸收。體內(nèi)環(huán)境中腸道菌群是完成中藥有效成分代謝的重要因素之一，它的作用與肝臟差不多：腸道菌群對中藥有效成分的代謝處置主要是以水解和還原反應(yīng)為主。目前已經(jīng)發(fā)現(xiàn)許多種中藥有效成分被腸道菌群代謝后，發(fā)生轉(zhuǎn)化，產(chǎn)生出具有較強(qiáng)藥理活性的代謝產(chǎn)物。微生物在代謝過程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進(jìn)入培養(yǎng)基，這些酶有的可以將藥物成分分解轉(zhuǎn)化，形成新的化合物，有的可水解植物細(xì)胞壁的纖維素、半纖維素、果膠質(zhì)等，使細(xì)胞破裂，利于有效成分溶出。特別是采用一些酶作用于藥用植物材料，使細(xì)胞壁及細(xì)胞間質(zhì)中的纖維素、半纖維素等物質(zhì)降解，使細(xì)胞破裂，細(xì)胞間隙增加，減小細(xì)胞壁、細(xì)胞間物質(zhì)傳遞屏障、對有效成分從胞內(nèi)向胞外擴(kuò)散的阻力減少，可促進(jìn)有效成分的吸收提高。

6、利用微生物進(jìn)行中藥提取研究。

中藥材有效成分往往包裹在細(xì)胞壁內(nèi)，植物細(xì)胞壁是由纖維素、半纖維素、果膠質(zhì)、木質(zhì)素等物質(zhì)構(gòu)成的致密結(jié)構(gòu)。在中藥有效成分提取過程中，當(dāng)存在于細(xì)胞原生質(zhì)體中的有效成分向提取介質(zhì)擴(kuò)散時，必須克服細(xì)胞壁及細(xì)胞間質(zhì)的雙重阻力。

微生物在代謝過程中可分泌蛋白酶、纖維素酶、半纖維素酶、果膠酶、淀粉酶等幾十種胞外酶進(jìn)入培養(yǎng)基，這些酶有的可以將藥物成分分解轉(zhuǎn)化，形成新的化合物，有的可水解植物細(xì)胞壁的纖維素、半纖維素、果膠質(zhì)等，使細(xì)胞破裂，利于有效成分溶出。特別是采用一些酶作用于藥用植物材料，使細(xì)胞壁及細(xì)胞間質(zhì)中的纖維素、半纖維素等物質(zhì)降解，使細(xì)胞破裂，細(xì)胞間隙增加，減小細(xì)胞壁、細(xì)胞間質(zhì)等傳質(zhì)屏障對有效成分從胞內(nèi)向提取介質(zhì)擴(kuò)散的傳質(zhì)阻力，可促進(jìn)有效成分提取率提高。

7、微生物用于中藥的炮制，特別是有毒中藥的炮制。

微生物由于自身存在豐富的酶系而有著在溫和條件下分解轉(zhuǎn)化物質(zhì)的能力。

利用藥用真菌對于這些毒性物質(zhì)的降解和轉(zhuǎn)化作用，最終可以達(dá)到降低毒性、增強(qiáng)功效的目的。

王和英根據(jù)臨床酶學(xué)的有關(guān)理論，采用含有根霉菌和L—賴氨酸等物質(zhì)的酵曲發(fā)酵五倍子。由于根霉菌能促進(jìn)L—賴氨酸的生成，能促進(jìn)胃腸道粘膜吸收食物中的蛋白質(zhì)，有效地避免五倍子所含鞣酸在胃腸道內(nèi)的競爭性消耗，降低了五倍子鞣酸與腸道內(nèi)食物中的結(jié)合，從而提高了五倍子的收斂作用。

8、微生物充分利用中藥為組成部分的培養(yǎng)基的營養(yǎng)，對藥性基質(zhì)進(jìn)行了相應(yīng)的提取與藥效及制劑研究。

馮志華等研究了地衣芽孢桿菌C2-13發(fā)酵炮制對紅花抗氧化活性的影響。結(jié)果紅花經(jīng)C2-13的發(fā)酵炮制其抗氧化功效顯著提高。HPLC分析還觀察到紅花中一些成分發(fā)生了改變。結(jié)論紅花中一些有效成分可能是經(jīng)C2-13的生物轉(zhuǎn)化提高了其抗氧化功效。

9、中藥廢棄物的二次利用。

由于中藥按照傳統(tǒng)的煎煮和現(xiàn)代的提取方法后，剩下的主要是含有纖維素、半纖維素等的藥渣，同時也包括沒有提取完全的一些有效成分及一些無機(jī)元素等。由于一些微生物具有降解纖維素、半纖維素的功能，因此采用微生物作由于中藥藥渣，或擴(kuò)大該中藥的適應(yīng)癥，或產(chǎn)生具有保健作用的功能性食品。

10、微生物發(fā)酵中藥復(fù)合體系的建立。

將具有一定功效的微生物發(fā)酵中藥，獲得一個具有一定功效的發(fā)酵物，也是以后研究的方向之一。

由于微生物中很多藥用真菌具有良好的治療作用，借鑒中醫(yī)藥組方思想，將一些具有類似或協(xié)同作用的中藥進(jìn)行發(fā)酵，從而產(chǎn)生具有兩者功效或者降低單一藥物不良作用的復(fù)合體系。

三、微生物發(fā)酵中藥的研究展望

對某一具體發(fā)酵中藥的研究來說,主要需做好以下工作:1)加強(qiáng)功能微生物的菌種選育工作 不再采用自然酵母菌類,而應(yīng)進(jìn)行廣泛篩選。我們采用人體內(nèi)存在的有益菌群為菌種,這些有益菌群自身在胃腸道中就有重要的生理活性作用；毒菌也是一類含有對人有強(qiáng)烈作用效果的菌類,極其少量的活性物質(zhì)就可引起人的劇烈反應(yīng),若用這些菌類發(fā)酵有關(guān)中藥,可能會收到意想不到的效果。如毒蠅鵝膏菌含有神經(jīng)毒素,能引起人的精神幻覺,在歐美還有食毒蠅菌的嗜好。采用這類毒菌發(fā)酵相應(yīng)的戒毒中藥,有可能對開發(fā)戒毒類藥物有所幫助。2)中藥發(fā)酵技術(shù)及裝備研究菌群的生長和繁殖狀況是關(guān)系中藥發(fā)酵的關(guān)鍵；3)發(fā)酵中藥的組方及藥理活性研究;4)復(fù)合